Poco distante dall'altare, lungo il fianco della navata sinistra del Duomo, si apre un ambiente in cui architettura, scultura e pittura si fondono in un complesso assolutamente omogeneo, denominato Libreria Piccolomini. Qui, secondo le intenzioni del Cardinale Francesco Piccolomini, doveva essere infatti custodito il prezioso patrimonio librario della famiglia, raccolto principalmente dallo zio Pio II, grande umanista e autore egli stesso di opere letterarie. In realtà la Libreria non ospitò mai quei volumi, trasformandosi in un magnifico ambiente di rappresentanza, non adibito pertanto ad alcun servizio di culto, bensì tutto dedicato all'esaltazione della figura di Pio II.

I lavori ebbero inizio nel 1492, quando si trasformarono alcuni locali della vecchia sacrestia in un'unica grande aula, coperta da volta unghiata a padiglione; la parte inferiore delle pareti venne rivestita da sedili lignei intagliati tra il 1495 e il 1496 da Antonio Barili (in seguito modificati e parzialmente distrutti nel XVIII secolo), mentre al centro della sala trovò posto il bellissimo gruppo marmoreo delle Tre Grazie, copia di epoca romana di un originale greco, a testimoniare gli interessi umanistici della famiglia Piccolomini. Nel 1497 poi, il senese Lorenzo di Mariano detto il Marrina realizzò il ricco prospetto marmoreo che adorna l'esterno della Libreria, affacciato sulla navata. È . . .