Non loin de l’autel, le long du bas-côté gauche, s’ouvre une pièce dans laquelle architecture, sculpture et peinture se fondent de façon homogène, la Librairie Piccolomini. C’est ici , selon les intentions du Cardinal Francesco Piccolomini que devait être rassemblé le précieux patrimoine de livres de la famille, recueilli principalement par Pie II, grand humaniste et lui-même auteur de plusieurs ouvrages. En réalité, la Librairie ne renfermera jamais ces volumes mais deviendra un magnifique endroit de représentation, n’étant pas destiné au culte, mais plutôt dédié à l’exaltation du personnage de Pie II. 

Les travaux commence au début de l’année 1492, quand plusieurs pièces de l’ancienne sacristie sont transformées en une grande salle couverte d’une  voûte à lunettes en pavillon; la partie inférieure des parois est recouverte de bancs en bois sculptés de 1495 à 1496 par Antonio Barili (plus tard modifiés et en partie détruits au XVIIIème siècle). Au centre se dresse une belle copie romaine d’une œuvre hellénistique, les Trois Grâces, témoignage de l’intérêt que portait la famille Piccolomini pour l’humanisme. En 1497, le siennois Lorenzo di Mariano, surnommé Marrina, réalise la très belle porte d’entrée à la bibliothèque, en marbre.   Cependant, c’est la décoration picturale magnifique qui frappe les . . .